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HER2靶向药物的不良事件可展望可处治，PRO如故成为临床商榷清贫绝顶之一。

15%-20%的患者存在HER2扩增或过抒发[1]，进展较快，易出现复发及滚动，糊口期短且预后较差。曲妥珠单抗的问世促使HER2阳性乳腺癌全面参预靶向治疗时期，后续更多HER2靶向药物束缚获批上市，临床实践的治疗聘任也越来越丰富，根据不同患者扩充个体化治疗，在保证最大疗效的基础上兼顾可及性和安全性是HER2阳性晚期乳腺癌治疗范围的热门话题。一项发表于《OncoTargets and Therapy》的综述，追溯梳理了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗近况，并评估了HER2靶向药物在临床实践中的风险和获益，以期为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供更个体化的治疗决策[2]。现将该综述中晚期乳腺癌常见HER2靶向药物在临床实践中的风险和获益的有计划实践整理如下，以飨读者。

HER2靶向药物的使用为HER2阳性乳腺癌患者带来了新的但愿，随之而来的常见不良反映也为临床实践带来了一定困扰。固然HER2靶向药物的安全性特征不错神色为可展望和可处治，但了解其不良反映不错匡助临床大夫充分防护和诊断特定药物有计划毒性，图1总结了HER2靶向药物有计划的常见毒性。

图1. HER2靶向药物有计划的常见毒性

常见不良反映

腹黑毒性

充血性心力短缺（CHF）诟谇妥珠单抗的一种清贫不良反映。常见的症状包括呼吸困难、危坐呼吸、咳嗽、肺水肿和左室射血分数（LVEF）下跌。在曲妥珠单抗赞助治疗的一项汇总分析中，97.4%的患者接管过蒽环类化疗，11.3%出现了心血管不良事件。最常见的毒性是无症状或轻度症状性LVEF下跌，占总东谈主群的8.7%。严重CHF在接管曲妥珠单抗的患者中相对更常见（2.35 vs 0.8%）。心血管毒性是治疗中断的主要原因（10.0%），78.1%的腹黑事件发生在治疗技艺。作家强调，多种基线危机成分与腹黑不良事件的发生率更高关联，包括≥60岁、BMI＞25、非高加索种族、高血压既往史以及基线LVEF＜60%[3]。

LVEF下跌是可逆的，在之前未接管或同期接管蒽环类药物治疗的患者中其发生率较低。曲妥珠单抗连续帕妥珠单抗，以及评估马吉妥昔单抗、T-DM1、图卡替尼和T-DXd的临床商榷中不雅察到腹黑不良事件发生率也较低。具体而言，在HER2CLIMB商榷中未不雅察到与图卡替尼有计划的腹黑不良事件[4]，而在DESTINY-Breast03商榷中接管T-DXd治疗的患者中仅不雅察到2.3%的无症状LVEF下跌[5]。

现行指南提议在治疗技艺每3个月进行一次超声心动图监测LVEF[6]。根据2022年欧洲腹黑病学会腹黑肿瘤学指南，发生腹黑不良事件时需通过MDT诊断共同制定临床决策，要是出现严要点功能阻止（LVEF<40%），即使是无症状患者，也应中断药物治疗；中度症状性心功能阻止应暂停治疗（40%[7]。

然而，LVEF功能阻止病史不是晚期乳腺癌患者扬弃曲妥珠单抗治疗的圭臬。前瞻性SAFE-HEaRt商榷评估心功能不全乳腺癌患者好像安全使用HER2靶向药物，随访3.5年时，仅出现1例新发腹黑事件，未出现心源性示寂，89%的滚动性疾病患者在1年后仍在接管治疗。合座平均LVEF有所改善，包括继续接管HER2靶向治疗的患者和既往接管过蒽环类药物治疗的患者。这教唆不雅察到的LVEF改善与除生活状态更变外的腹黑保护剂作用一致[8]。

另外，好意思国腹黑病学会基金会/好意思国腹黑协会（ACCF/AHA）指南强调，生活状态更变有助于镌汰曲妥珠单抗治疗技艺和治疗后腹黑事件的发生风险。

泻肚

68.4%接管帕妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者出现泻肚，大大齐事件发生在第一个治疗周期，被分类为轻度或中度泻肚。9.3%的患者发生3-4级泻肚，这些患者对泻肚治疗药物有充分反映[9]。

泻肚亦然总共抗HER2 TKI的常见不良事件。

在接管拉帕替尼连续决议（包括来曲唑、卡培他滨或曲妥珠单抗）治疗的患者中，泻肚发生率约60%，不异，大大齐病例为1级或2级，并对老例止泻药（如洛哌丁胺）有充分反映[10]。

在HER2CLIMB商榷中，接管图卡替尼治疗的患者泻肚发生率为80%，大大齐事件具有自限性，中位捏续时候为8天，在这种情况下不保举使用防护性止泻药[4]。

NALA商榷中接管奈拉替尼治疗的患者约83%发生一次或屡次泻肚，24.4%的患者论述了3级泻肚，83.6%的患者在第1周论述该毒性，是本项商榷中治疗中止的主要原因。常见治疗提议包括奈拉替尼剂量递加（第1周：逐日120mg，第2周：逐日160mg；第3周及以后：逐日240mg）或洛哌丁胺防护（提议决议：洛哌丁胺在前2周4mg给药，逐日3次；第3-8周为4mg，逐日2次；从第9周运行按需给药；最大剂量不应跳跃16mg/天）[11]。

在PHOEBE商榷中，95%的患者出现泻肚，其中31%为3级，主要发生于第一个治疗周期[12]。

泻肚是HER2靶向治疗的常见不良事件，而况，化疗也可能加剧HER2阳性晚期乳腺癌患者泻肚的发生。早期干与和患者涵养是保证治疗技艺生活质料的必要成分。

恶心和吐逆

在DESTINY-Breast03检修中，76％的患者论述出现恶心，49％的患者论述吐逆，但大大齐事件为1级或2级，仅6.6％和1.6％的患者差异出现3级恶心和吐逆。而况，恶心和吐逆在第一个治疗周期最为常见[5]。NCCN止吐临床实践指南将T-DXd归类为中等致吐风险药物，并保举几种防护性止吐决议以减少潜在吐逆的发生，包括5-HT受体拮抗剂和皮质类固醇[13]。

皮肤反映

皮疹是帕妥珠单抗大大齐临床检修中常见的不良反映，不时为初级别，常见发达包括丘疹脓疱或类痤疮病变。常见防护提议包括使用至少SPF 15的防晒霜和高频率皮肤保湿。四环素类药物（米诺环素或多西环素）以及局部皮质类固醇适用于治疗2级或3级皮疹[14]。使用图卡替尼治疗的患者中昆季详细征的发生率为65％，其中14％为≥3级事件[4]。

血小板减少

在T-DM1的晚期乳腺癌临床检修中，28%的患者论述了血小板减少，是导致停药（2.6%）的最常见不良事件[15]。保举治疗战略为镌汰T-DM1剂量。

转氨酶升高

T-DM1与转氨酶升高有计划，指南提议关于1-2级事件，继续治疗而无需延长或减少剂量；关于3级AST或ALT升高，应中断药物治疗，收复至2级或以下后可镌汰剂量重新运行治疗；在治疗技艺任何时候发生的4级AST或ALT升高（跳跃遍及上限的20倍），不管治疗情况如何，均应恒久停用T-DM1[16]。接管图卡替尼治疗的患者中，9%因ALT、AST或胆红素升高而需要镌汰剂量[4]。因此，接管T-DM1或图卡替尼治疗的患者应依期进行肝功能查验。

间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎

一项发表在《ESMO OPEN》的汇总分析骄贵，判定为T-DXd有计划的ILD/非感染性肺炎的总体发生率为15.4%，大齐为初级别事件（1级或2级，77.4%）；87.0%的患者在T-DXd首次给药后12个月内首次发闯事件。作家论述ILD/非感染性肺炎的风险成分包括：年岁<65岁、剂量>6.4mg/kg、血氧富裕度<95%、中度/重度肾损伤、存在肺部并发症和自初度诊断的时候>4年。依期监测（包括依期胸部CT）和类固醇早期干与是改善结局的清贫措施；探索ILD/肺炎的潜在致病成分并扬弃其他潜在原因特地清贫；在接管T-DXd治疗的患者中，提议呼吸团队介入参与ILD/肺炎的处治[17]。

超敏反映

这种常见治疗有计划不良反映不时发达为呼吸困难、支气管痉挛、心动过速和血氧富裕度镌汰。其他症状可能包括头痛、恶心和皮疹。提议使用抗组胺药物和/或类固醇进行症状处治。

眼毒性

EGFR通路与角膜和结膜细胞的挪动和增殖关联。HER2在上层细胞高抒发，HER2靶向治疗与结膜和角膜上皮细胞更新进程的更变有计划。因此，HER2靶向药物的常见不良反映包括结膜炎、角膜炎、抽搭、干眼详细征和眼力暗昧，这些不良反映可能在约5％的患者中发生[18]。

值得贵重的是，由于细胞毒药物的潜在影响，ADC可能加多眼毒性的发生风险。在DESTINY-Breast01商榷中，11.4％接管T-DXd治疗的患者论述了干眼详细征[19]。SYD985治疗实体瘤的一项Ⅰ期剂量递加和剂量彭胀商榷骄贵，总共级别和3级眼部不良反映中，78.1％和21.3％被判定为与SYD985有计划，包括结膜炎和干眼详细征。眼部不良反映导致20.8％的患者停药，导致22.9％的患者剂量减少。即使在商榷中进行了不同级别的缓解战略，包括润滑眼药水和依期眼部查验，但仍然出现了眼毒性[20]。

眼毒性是HER2靶向治疗的潜在不良反映，可能影响生活质料。根据具体诊断，提议实时转诊至眼科大夫，并使用眼部润滑剂、东谈主工泪液和局部血清等治疗门径。而况，可减少剂量或住手用药以缓解有计划不良事件。

患者论述结局（PRO）

连年来，越来越多的临床检修运行喜爱并将PRO当作清贫绝顶之一，以更全面地评估治疗成果和患者的生活质料。生活质料问卷（QoL）是评估PRO的最常用器具，其中，乳腺癌患者人命质料测定量表FACT-B是HER2阳性晚期乳腺癌临床商榷中使用最等闲的问卷之一[21]。好多临床商榷未不雅察到乳腺癌患者生活质料方面的改善，但在某些情况下，症状恶化时候延长具有统计学相反。

在CLEOPATRA商榷中，与对照组比拟，接管帕妥珠单抗治疗的患者临床症状恶化时候延长8.4周[22]。

EMILIA商榷骄贵，T-DM1组比拟拉帕替尼组显耀延长临床症状恶化时候（7.1个月 vs 4.6个月）[23]。

DESTINY-Breast03商榷骄贵，关于总共事前指定的PRO变量，T-DXd组的至明确恶化时候在数值上均优于T-DM1组，而况，在难堪症状和心思功能上具有统计学相反，教唆T-DXd治疗能灵验延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的QoL恶化[24]。

在HER2CLIMB商榷中，根据VAS量表，接管图卡替尼治疗的脑滚动患者症状恶化风险显耀镌汰[4]。

一项纳入CLEOPATRA、EMILIA和MARIANNE商榷的汇总分析骄贵，根据FACT-B评分的PRO是OS和PFS的颓败预后成分[21]。

因此，评估PRO关于了解患者着实体验和治疗成果至关清贫。需要贵重的是，HER2阳性当作乳腺癌的特别亚型，疾病程度、脑滚动高发以及HER2靶向药物的有计划毒性等成分均条件收受更具体的器具评估PRO，如PRO-CTCAE可根据预期的药物反作用和患者疾病性格，量身定制出适用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的评估器具。

总结

跟着临床上对乳腺癌HER2靶向治疗范围的捏续探索，束缚泄漏出新的治疗药物和治疗决议，无疑为更多乳腺癌患者带来福音。现存指南中对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗保举较为明确，临床商榷胁制提供了灵验的循证字据；同期，安全性和PRO亦然药物排兵列阵的清贫洽商成分，充分洽商有计划药物可能带给患者的风险，制定防护不良事件发生的灵验措施及对症治疗来消弱使用进程中的不良事件，从而最大程度地减少疾病给患者带来的可怜。

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